Le cancer du poumon parvient à « rallier » les macrophages à sa cause en agissant sur leurs cellules mères encore avant qu’elles ne sortent de la moelle osseuse.
Le cancer du poumon ne se contente pas de se cacher du système immunitaire pour se propager sans obstacle: il le reprogramme à son avantage, en entraînant à ses côtés les macrophages — les cellules « balayeuses » — bien avant qu’ils ne mûrissent, lorsqu’ils se trouvent dans la moelle osseuse. La découverte publiée dans Nature apporte des éléments supplémentaires pour combattre le cancer du poumon avant qu’il n’ait complètement dévoyé nos globules blancs, et renforcer ainsi les immunothérapies.
Macrophages traîtres
Le succès des immunothérapies pour le traitement du carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC), qui représente l’85% des cas de cancer du poumon, peut être entravé par les macrophages pro-tumoraux — des cellules immunitaires qui, au lieu de lutter contre la tumeur, la soutiennent, favorisant sa diffusion. Jusqu’à présent, on pensait que ces cellules se « convertissaient » seulement une fois arrivées sur le site tumoral, mais l’étude dirigée par des scientifiques de l’Icahn School of Medicine du Mount Sinai à New York démontre que ce processus se produit bien plus tôt.
Les macrophages sont reprogrammés pour assister le cancer du poumon bien avant d’atteindre l’organe respiratoire: c’est-à-dire lorsqu’ils se trouvent dans la moelle osseuse et doivent encore atteindre leur maturité. Grâce à des systèmes de cartographie génomique à l’échelle d’une cellule unique, les chercheurs ont découvert que le cancer commence à influencer le comportement même des cellules progénitrices des macrophages au sein de la moelle osseuse.
Après ce premier coup, qui dirige la fonction des macrophages avant qu’ils ne se soient différenciés, survient un second « crochet » bien ajusté lorsque les macrophages se trouvent sur le site du cancer, qui scelle définitivement leur conversion.
Interventions précoces
« Si nous attendons de cibler et de reprogrammer les cellules immunitaires lorsqu’elles se trouvent à l’intérieur de la tumeur, il pourrait être trop tard pour inverser le processus. Nous avons besoin de stratégies pour intervenir bien plus tôt, alors que ces cellules sont encore en développement, afin d’empêcher qu’elles ne deviennent des alliées du cancer », déclare Samarth Hegde, première autrice de l’étude.
Une protéine qui aide les cellules à affronter le stress pourrait être une cible potentielle, la NRF2. Cette protéine semble mutée sur les cellules progénitrices des macrophages recrutés par la tumeur et est définitivement altérée une fois que les macrophages deviennent pro-tumoraux, au site où se trouve le cancer.
Lorsque les auteurs de l’étude ont tenté de bloquer la protéine (par des médicaments ou par édition génétique) dans des études précliniques sur des souris et des humains, moins de macrophages pro-tumoraux se forment et le système immunitaire est parvenu à déclencher une réponse plus marquée contre la tumeur.
Les inhibiteurs de la protéine NRF2 pourraient rendre les immunothérapies contre cette forme de cancer du poumon plus efficaces, selon les auteurs, qui souhaitent également le développement d’examens sanguins capables d’identifier les précurseurs des macrophages déviés, avant qu’ils ne donnent naissance à des macrophages pro-tumoraux. L’étape suivante sera de comprendre si ces mêmes altérations génétiques se retrouvent aussi dans d’autres types de cancer.
