Découverte d’un interrupteur potentiel pour freiner la croissance du neuroblastome

Une étude encore très préliminaire réalisée sur des cultures cellulaires et des modèles animaux ravive l’espoir de nouvelles approches thérapeutiques contre le neuroblastome, la tumeur solide extracrânienne la plus fréquente chez les enfants de moins de 5 ans. Un groupe de chercheurs croit avoir identifié, dans une seule enzyme, le moteur qui soutient la croissance de cette tumeur, et a démontré que, en inhibant l’activité de ce levier moléculaire, la prolifération des cellules de neuroblastome diminue. Les résultats de la recherche ont été publiés dans Brain Medicine.

Le neuroblastome est une tumeur qui prend origine dans les neuroblastes, des cellules immatures ou en cours de développement présentes dans le système nerveux sympathique, cette partie du système nerveux qui contrôle des fonctions involontaires (comme la respiration ou les battements du cœur). Ces cellules se trouvent dans les nerfs et sont disséminées dans l’organisme, c’est pourquoi le neuroblastome peut apparaître dans différentes parties du corps – le plus souvent dans les glandes surrénales, situées au-dessus des reins, ou dans des amas de cellules nerveuses le long de la colonne vertébrale autour du cou, du thorax, de l’abdomen et du bassin.

Le neuroblastome représente environ 10 % de l’ensemble des tumeurs pédiatriques et demeure de loin la plus fréquente chez les enfants de moins de 5 ans. Le terme recouvre en réalité une série de tumeurs qui peuvent être très différentes tant par leur composition cellulaire, leur différenciation que par leur progression. Chez les nourrissons, le pronostic est habituellement favorable et la maladie peut même régresser d’elle‑même, tandis que les formes les plus agressives, avec maladie métastatique et survenant après la première année, présentent un pronostic plus sombre.

Un groupe de chercheurs dirigé par Haitham Amal, directeur du Laboratoire de Néromique, Signalisation Cellulaire et Médecine Translationnelle à l’Université Hébraïque de Jérusalem et professeur au Boston Children’s Hospital et à la Harvard Medical School, a désormais apporté une explication sur la façon dont ce tumore s’auto‑alimente. Le centre de la découverte est l’oxyde nitrique, une molécule de signalisation qui assure la communication entre les cellules du corps, contrôle la vasodilatation et participe à la transmission nerveuse.

À des concentrations physiologiques, l’oxyde nitrique est indispensable; mais à des concentrations élevées ou soutenues dans le temps, il conduit à la formation de composés qui modifient chimiquement les protéines et qui ont été liés à la progression des cancers (pas uniquement du neuroblastome), car ils endommagent l’ADN, favorisent la survie des cellules tumorales et les métastases.

En travaillant sur des cultures humaines de neuroblastome, les scientifiques ont tenté de silenser l’enzyme qui produit l’oxyde nitrique (la synthase de l’oxyde nitrique neuronale, nNOS), normalement produite à de faibles concentrations dans le système nerveux, de deux façons : avec un inhibiteur pharmacologique et avec une approche de suppression de l’expression génétique appelée interference par ARN (RNA interference).

Dans les deux cas, la production d’oxyde nitrique diminue : de 65–70 % avec le médicament et de 55–60 % avec l’ARN. Parallèlement à l’enzyme et à l’oxyde nitrique, la prolifération des cellules de neuroblastome humain a également diminué. Ces cellules ont perdu leur capacité à se multiplier.

L’oxyde nitrique maintient normalement active une voie de croissance cellulaire : il agit sur le mTOR – cible mécanistique de la rapamycine – une enzyme qui régule, entre autres aspects, la prolifération des cellules, leur survie et la synthèse des protéines. En supprimant la production d’oxyde nitrique, les chercheurs ont réussi à éteindre les signaux qui font se multiplier les cellules de neuroblastome et à réactiver le « frein » interne naturel de la croissance cellulaire, « comme si l’on relâchait le pied de l’accélérateur », expliquent les auteurs de l’étude. La malignité des cellules a également diminué.

À ce stade, l’équipe a injecté des cellules de neuroblastome sous la peau de souris et a attendu qu’elles s’installent et se multiplient avant de les traiter avec le médicament afin de supprimer l’enzyme de l’oxyde nitrique. Le volume final et le poids des tumeurs traitées se sont avérés nettement inférieurs à ceux des tumeurs non traitées, tandis que le poids corporel des souris n’a pas diminué, signe que le composé était toléré sans toxicité apparente.

Ainsi, le mécanisme semblerait fonctionner aussi dans les organismes vivants et pas seulement dans les cultures cellulaires, même si « du côté de la souris au lit d’un enfant, il y a une grande distance », admettent les chercheurs. D’autres études seront nécessaires pour développer cette première intuition, même si, pour le moment, l’identité chimique du médicament utilisé n’a pas été dévoilée car elle est sous brevet : afin d’obtenir des confirmations indépendantes de son fonctionnement, il faudra également attendre.

Il faut aussi rappeler que l’étude a porté sur une seule lignée cellulaire, alors que la génétique et le microenvironnement cellulaire dans lequel se développe le neuroblastome créent des conditions bien plus complexes.