Prix Nobel de physiologie ou de médecine 2025 attribué à Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell et Shimon Sakaguchi

Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell et Shimon Sakaguchi ont remporté le Prix Nobel de Physiologie ou Médecine 2025 pour « leurs découvertes sur la tolérance immunitaire périphérique » qui empêche le système immunitaire d’endommager le corps humain. Les trois scientifiques ont été récompensés pour avoir identifié les « gardiens » du système immunitaire – les cellules T régulatrices (Treg), qui ont été déterminantes pour comprendre comment fonctionne le système immunitaire et pourquoi nous ne développons pas tous des maladies auto-immunes.

Mary Brunkow, née en 1961, est Senior Program Manager à l’Institute for Systems Biology de Seattle (États-Unis); Fred Ramsdell, né en 1960, est conseiller scientifique chez Sonoma Biotherapeutics à San Francisco (États-Unis); Shimon Sakaguchi, né en 1951, est Professeur émérite au Immunology Frontier Research Center de l’Université d’Osaka, au Japon.

Mary Brunkow et Fred Ramsdell ont fait des découvertes déterminantes sur l’étiologie des maladies auto-immunes. En 2001, ils expliquèrent pour la première fois pourquoi une souche particulière de souris — dite « scurfy », à pelage squameux — était particulièrement vulnérable aux maladies auto-immunes. Ces souris présentaient en effet une mutation dans un gène (appelé par les chercheurs « Foxp3 »). Des mutations dans l’équivalent humain de ce gène provoquent une grave maladie auto-immune, l’IPEX, un syndrome qui entraîne le dysfonctionnement de plusieurs glandes endocrines, des troubles intestinaux et des problèmes cutanés.

Shimon Sakaguchi a découvert une nouvelle classe de cellules T. En 1995, il eut, contre l’avis général, sa première intuition fondamentale. À l’époque, de nombreux chercheurs pensaient que la tolérance immunitaire se développait uniquement par l’élimination des cellules immunitaires potentiellement dangereuses dans le thymus, l’organe où se développent et se sélectionnent les lymphocytes T. Sakaguchi démontra que le système immunitaire est plus complexe et découvrit une classe de cellules immunitaires — les cellules T régulatrices — qui protègent l’organisme des maladies auto-immunes.

Deux ans après la découverte de Brunkow et Ramsdell, Sakaguchi réussit à relier les pièces, démontrant que le gène Foxp3 contrôle le développement des cellules T régulatrices, découvertes par le scientifique japonais en 1995. Non seulement Foxp3 supervise le développement de ces cellules, mais il surveille d’autres cellules immunitaires et s’assure que notre système immunitaire tolère nos propres tissus.

Mises ensemble, les découvertes des trois chercheurs ont permis d’ouvrir la voie au développement de nouveaux traitements contre le cancer et les maladies auto-immunes, et pourraient améliorer les sciences des transplantations. De nombreuses thérapies issues de leurs intuitions de base entrent aujourd’hui en essais cliniques.

Une des capacités clés de notre système immunitaire est de reconnaître les agents pathogènes et de les différencier des cellules du corps.

Les microbes qui nous menacent présentent des caractéristiques différentes, et beaucoup ont développé des ressemblances avec les cellules humaines, dans le but de « se faire passer pour nous » et de nous attaquer sans être repérés. Notre système immunitaire est composé de nombreux types de cellules avec des rôles précis. Mais les cellules T jouent un rôle central dans l’histoire du Nobel de médecine 2025 et nous nous concentrerons sur elles.

Les cellules T helper patrouillent en permanence dans le corps humain et, si elles identifient un envahisseur, alertent d’autres cellules immunitaires, qui organisent l’attaque. Les cellules T killer éliminent les cellules infectées par un virus ou par des agents pathogènes, et s’attaquent aux cellules tumorales. Toutes les cellules T portent, à leur surface, des récepteurs appelés T cell receptor ou récepteurs des lymphocytes T. Ils agissent comme des capteurs qui permettent aux cellules T de comprendre, en scrutant les autres cellules, si le corps est sous attaque.

Ces récepteurs sont construits à partir de nombreux gènes, dont l’activité fait varier énormément les formes, comme différentes pièces d’un puzzle. Cette diversité garantit qu’il existe toujours des cellules T capables d’identifier la forme d’un nouveau pathogène, même jamais rencontré auparavant, comme celui qui a déclenché la pandémie de COVID-19. Mais, inévitablement, elle fait aussi en sorte que le corps humain produise des récepteurs capables de se lier à certaines de nos propres tissus.

Comment donc les cellules T réagissent-elles aux micro-organismes hostiles et non pas contre nos propres cellules ? Dans les années 80, on supposa que, lorsque les cellules T sont produites dans le thymus (un petit organe situé dans la cage thoracique où se développent les lymphocytes T), elles subissent une sorte de test qui élimine celles capables de se lier aux protéines de notre propre corps — un processus appelé « tolérance centrale ». Par ailleurs, on imagina qu’un type de cellules, appelées cellules T suppressives, s’occupait des lymphocytes T présentant des récepteurs capables de se lier à des protéines du corps qui auraient échappé à ce test thymique. Mais cette hypothèse n’a pas convaincu et a été abandonnée.

Basé sur des expériences antérieures de collègues, Shimon Sakaguchi se convainquit que le système immunitaire devait posséder une sorte de « corps de garde » capable d’apaiser les autres cellules T et de les mettre sous contrôle. Dans les années 80, le scientifique inocula dans des souris privées de thymus, sujettes à des maladies auto-immunes, des lymphocytes T matures d’autres souris, découvrant qu’il en fallait certains capables de protéger les souris receveuses contre ces maladies.

Dans l’expérience, il avait utilisé des lymphocytes T à récepteur CD4 à leur surface: les lymphocytes T helper cités plus haut. En temps normal, ces cellules activent le système immunitaire et le mettent en marche, tandis que, dans l’expérience de Sakaguchi, le système immunitaire était freiné pour éviter les réactions auto-immunes. Il fallut donc qu’il existe différentes formes de lymphocytes T portant le CD4 : en 1995, Sakaguchi arriva à la conclusion que ces cellules à effet calmant devaient présenter à la surface non seulement le CD4, mais aussi une protéine nommée CD25.

Dans les années 90, Mary Brunkow et Fred Ramsdell travaillaient pour une société biotechnologique de Washington, Celltech Chiroscience, qui développait des médicaments pour les maladies auto-immunes. Ils réalisèrent que les souris scurfy, une variété bien connue en génétique moléculaire pour abriter des mutations provoquant une rébellion du système immunitaire, pourraient leur livrer des indices importants pour leur travail. Ils décidèrent d’identifier le gène muté, dont on savait seulement qu’il se situait sur le chromosome X.

La séquence d’ADN qui compose le chromosome X chez les souris comprend près de 170 millions de nucléotides appariés, et les deux, après des années d’efforts, rendirent difficile le fait qu’à l’époque il n’existaient pas les outils modernes de cartographie du génome, et réussirent à restreindre la zone de recherche à 20 gènes potentiels. Ils comparèrent ensuite ces gènes chez les souris saines et chez les souris squamoses, un par un. C’est seulement avec le vingtième et dernier gène qu’ils purent dire avoir trouvé la mutation responsable de la condition auto-immune.

Au cours de leur travail, ils réalisèrent aussi qu’une rare maladie auto-immune humaine, l’IPEX, également liée au chromosome X, pourrait être la variante humaine de la maladie auto-immune des souris scurfy. Ayant identifié l’équivalent humain du gène Foxp3, avec l’aide de pédiatres du monde entier, ils collectèrent des échantillons génétiques de jeunes atteints d’IPEX et confirmèrent leur hypothèse.

Ces découvertes permirent de comprendre que le gène FOXP3 pouvait être important pour les lymphocytes T régulateurs découverts par Sakaguchi. Et c’est ce que le chercheur arriva à démontrer, en 2003 : le gène contrôle le développement des cellules Treg, qui empêchent les autres cellules T d’attaquer par erreur les tissus de l’organisme (un processus connu sous le nom de tolérance immunitaire périphérique). De plus, le gène veille à ce que le système immunitaire se calme également après avoir éliminé légitimement un envahisseur.

Étant donné que de nombreux cancers parviennent à attirer un grand nombre de cellules T régulatrices qui les protègent du système immunitaire, les connaissances développées serviront à lever ce bouclier de Treg, afin de rendre à nouveau les tumeurs visibles à nos défenses.

Pour les maladies auto-immunes et contre le rejet d’organes transplantés, on agit toutefois dans le sens opposé : favorisant la prolifération des cellules T régulatrices.

Il existe plusieurs façons d’y parvenir : par exemple en s’aidant de substances comme l’interleukine-2, une protéine produite naturellement par l’organisme, ou en multipliant et en modifiant l’étiquette apposée sur les cellules Treg en laboratoire, afin qu’elles se dirigent avec précision, par exemple vers l’organe transplanté, pour le protéger des attaques immunitaires.

Le Prix Nobel de Physiologie ou Médecine, instauré par le testament d’Alfred Nobel en 1895, est attribué par un jury de professeurs de médecine du Karolinska Institutet, une université médicale suédoise. Le Nobel de Physiologie ou Médecine est décerné aux auteurs de découvertes d’importance vitale qui ont changé les paradigmes scientifiques et apporté un bénéfice immense à l’humanité. En 2024, il a été attribué à Victor Ambros et Gary Ruvkun pour la découverte du microRNA, une nouvelle classe de petites molécules d’ARN qui jouent un rôle crucial dans la régulation des gènes.

Depuis 1901 jusqu’à aujourd’hui, 115 Prix Nobel ont été attribués dans ce domaine: 40 à un seul chercheur, 36 partagés entre deux chercheurs et 39 partagés entre trois (le nombre maximum de lauréats possibles). Le plus jeune scientifique jamais primé reste Frederick G. Banting: il avait 31 ans lorsqu’en 1923 il reçut le Nobel pour la découverte de l’insuline. Le plus âgé est – pour l’instant – Peyton Rous, qui avait 87 ans lorsqu’en 1966 il fut récompensé pour la découverte des virus qui induisent des tumeurs.

Seulement 13 sur 229 personnes au total, les femmes primées jusqu’à présent: l’une d’entre elles est l’Italienne Rita Levi-Montalcini, qui en 1986 remporta le Nobel de Médecine pour l’identification du premier facteur de croissance, aux côtés du biochimiste américain Stanley Cohen (lire l’histoire de la façon dont Levi-Montalcini est arrivée au Nobel). Dans ce petit cercle, la biologiste américaine Barbara McClintock fut la seule à avoir remporté un Nobel de Médecine sans partager avec d’autres: en 1983, elle reçut ce prix pour avoir découvert l’existence des transposons, des portions d’ADN capables de se déplacer d’un chromosome à l’autre.