Alzheimer : perturbation de l’horloge interne des cellules

Des nuits de sommeil fragmenté, des siestes diurnes, le syndrome du coucher du soleil: avoir une horloge biologique en défaut est l’un des premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer, une fatigue pour les patients et pour leurs proches qui génère un stress supplémentaire et favorise la progression de la démence. Mais cette altération éclatante des rythmes circadiens ne correspond pas seulement à celle-ci: il existe une autre altération, plus profonde et moins visible, qui touche les cellules cérébrales elles-mêmes. L’Alzheimer semble en effet modifier les temps et les séquences d’activation des gènes qui régulent des fonctions très importantes pour le cerveau.

C’est comme si la maladie faisait tourner en bourrique une multitude de petits horloges qui donnent le tempo aux cellules qui maintiennent le cerveau libre des débris, les empêchant de fonctionner de manière synchronisée. La découverte, un travail quelque peu technique publié dans Nature Neuroscience, pourrait toutefois avoir des retombées importantes pour les thérapies. Rétablir dans les cellules les rythmes circadiens altérés pourrait être une voie pour ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer.

L’horloge circadienne, l’horloge biologique interne qui régule l’alternance de divers processus biologiques, agit sur environ 20% des gènes du génome humain, contrôlant quand s’allument ou s’éteignent des mécanismes digestifs, immunitaires ou du rythme veille-sommeil. Parmi ces gènes, plusieurs ont été associés au risque de développer Alzheimer, car ils régulent les systèmes de « nettoyage » du cerveau contre les toxines, les niveaux d’inflammation ou d’autres processus liés à la maladie.

Par exemple, on sait qu’une protéine appelée YKL-40, qui régule les niveaux de protéine bêta-amyloïde dans le cerveau, varie au cours du cycle circadien. Quand elle est trop présente, un phénomène fréquent chez ceux qui présentent un risque d’Alzheimer, il devient plus facile que se forment des accumulations d’amyloïde (une protéine neurotoxique) dans le cerveau. Toutefois, compte tenu de la complexité de la maladie d’Alzheimer, il était logique que d’autres protéines (et donc d’autres gènes) suivent des fluctuations similaires.

Un groupe de neuroscientifiques de l’Université de Washington a examiné, toutes les deux heures et sur 24 heures, l’expression génétique (c’est-à-dire le processus par lequel les informations contenues dans les gènes sont transformées en molécules) dans le cerveau de souris présentant des accumulations d’amyloïde simulant les premiers stades de la maladie d’Alzheimer, et l’a comparée à celle observée chez des souris saines. Ce travail a permis de comprendre quels gènes étaient actifs à chaque phase du cycle circadien.

On a ainsi découvert que lorsque des accumulations d’amyloïde étaient présentes, les rythmes journaliers de centaines de gènes dans les cellules de la microglie et des astrocytes se retrouvaient hors synchronie.

La microglie désigne l’ensemble des cellules qui contribuent à la réponse immunitaire du cerveau, en débusquant les toxines et les cellules mortes, tandis que les astrocytes jouent un rôle de soutien et facilitent les communications entre les neurones.

La maladie d’Alzheimer semblait perturber l’ordre des instructions habituellement synchrones qui permettent à ces cellules d’éliminer les débris du cerveau. Non seulement cela: la présence de plaques amyloïdes chez les souris était associée à l’émergence de nouveaux rythmes dans des centaines de gènes qui, en temps normal, n’obéissent pas à un modèle d’activité circadienne; dans bien des cas, ces gènes font partie de la réponse inflammatoire du cerveau face aux infections.

Bien que beaucoup reste à clarifier, ces découvertes semblent dessiner une voie vers de nouvelles possibilités de traitement. Rétablir des rythmes circadiens « normaux » dans la microglie et les astrocytes pourrait aider à reconstruire un environnement cérébral sain et libéré des accumulations toxiques pour les neurones.