Révélé un mécanisme d’efficacité encore inconnu de la metformine, un médicament contre le diabète: elle abaisse la glycémie en agissant sur le cerveau.
Un médicament qui depuis soixante ans aide les patients atteints de diabète de type 2 à maîtriser leur glycémie vient de révéler un aspect jusque-là méconnu. La metformine régule les niveaux de glucose dans le sang en agissant non seulement, comme on le savait déjà, sur le foie et l’intestin, mais aussi et surtout parce qu’elle agit sur le cerveau. Ce nouveau mécanisme d’action, expliqué en détail dans une étude publiée dans Science Advances, pourrait être reproduit dans de nouvelles thérapies pharmacologiques, plus ciblées et efficaces, contre le diabète.
L’action sur une protéine clé
La metformine est l’un des médicaments les plus prescrits dans le monde, qui contrôle la glycémie en diminuant la production de glucose par le foie, en réduisant l’absorption du glucose par l’intestin et en augmentant la sensibilité à l’insuline, l’hormone qui facilite l’entrée et l’utilisation du glucose dans les cellules. Bien qu’elle soit utilisée depuis des décennies, toutefois, de nombreux mécanismes cellulaires à la base de son fonctionnement ne sont pas encore entièrement élucidés.
Pour soupçonner que le cerveau, régulateur clé du métabolisme glucidique, pouvait être impliqué dans l’efficacité de la metformine contre le diabète, un groupe de chercheurs du Baylor College of Medicine de Houston, au Texas, a observé que la capacité du médicament à réduire les niveaux de glucose dans le sang chez les patients atteints de diabète de type 2 (la forme qui représente environ 90% des cas) dépendait de sa capacité à inhiber l’activité d’une protéine appelée Rap1. Cette protéine est exprimée principalement dans le noyau ventromédial de l’hypothalamus, une zone du cerveau qui aide à réguler l’appétit.
En effet, chez des souris dépourvues de la protéine Rap1 et nourries avec un régime riche en graisses, conçu pour favoriser le diabète, la metformine à faible dose n’a pas montré d’efficacité, tandis que d’autres traitements contre le diabète agissant par des mécanismes différents (comme l’insuline ou les agonistes du GLP-1) ont fonctionné.
L’activation des neurones
Lorsque les chercheurs ont administré de faibles doses de metformine directement dans le cerveau de souris atteintes de diabète de type 2, le médicament s’est avéré largement efficace même à des doses mille fois inférieures à celles habituellement prises par voie orale. La metformine a stimulé l’activité électrique d’une population spécifique de neurones, appelés SF1, mais seulement lorsque la protéine Rap1 était présente (et donc « désactivable »). Dans ce cas, le médicament stimulait ces cellules cérébrales pour réguler la glycémie. Chez les souris où ces neurones manquaient de cette protéine, la metformine n’avait aucun effet.
Prenons-en acte !
Cette découverte modifie notre compréhension du mécanisme d’action de la metformine, médicament considéré comme une thérapie de premier choix — en association avec une modification du mode de vie — pour les patients atteints de diabète de type 2. « Il ne fonctionne pas seulement au niveau du foie ou de l’intestin, mais aussi au niveau du cerveau », explique Makoto Fukuda, pédiatre au Baylor College et l’un des auteurs de l’étude. « Nous avons aussi découvert que, tandis que le foie et l’intestin nécessitent des concentrations élevées du médicament pour répondre, le cerveau réagit aussi à des niveaux bien plus bas. »
De plus, la connaissance de ce parcours cérébral inédit pourrait être utile pour développer de nouvelles et plus efficaces thérapies contre le diabète de type 2, agissant de manière plus ciblée.
