Où vont les médicaments que nous prenons ? Une nouvelle technique les révèle cellule par cellule

Quel parcours suivent les médicaments que nous prenons, une fois qu’ils entrent dans notre corps? Vont-ils tout droit vers leur cible ou interagissent-ils aussi avec d’autres tissus? À quelles cellules se lient-ils ? Jusqu’à présent, on ne pouvait répondre à ces questions que de manière assez vague. Or, une nouvelle technique d’imagerie développée par un groupe de chimistes américains a permis de tracer, avec une précision « chirurgicale », la destination exacte des médicaments administrés à certains animaux, éclairant les cellules individuelles auxquelles ils s’étaient liés.

La procédure, décrite dans la revue Cell, permettra de voir à l’avance, encore en phase de recherche, si un médicament finit sur des cibles indésirables, et de prendre des mesures pour minimiser les effets indésirables. Non seulement cela: pouvoir suivre le parcours des médicaments avec ce degré de précision aidera à comprendre si une certaine molécule va exactement là où il faut, ou à mieux comprendre le mécanisme d’efficacité des médicaments largement utilisés.

En 2022, un groupe de scientifiques de la Scripps Research et de l’Howard Hughes Medical Institute (États‑Unis), dirigé par Li Ye, professeur de chimie et de biologie chimique dans le domaine des neurosciences, avait développé une méthode pour mettre en évidence les cellules auxquelles les médicaments se lient à la surface des organes. La technique, appelée CATCH, consiste à insérer des étiquettes chimiques dans des médicaments covalents, ceux qui se lient à leurs cibles de manière permanente, par des liaisons chimiques stables.

Une fois administrés, les médicaments, on prélève les tissus à examiner et on les traite avec des substances fluorescentes associées à une molécule de cuivre qui, grâce à une réaction extrêmement précise et sélective (une technique Nobel appelée « click chemistry »), lie ces « évidenciateurs » à l’étiquette chimique initiale. Ainsi, on révèle où est finie chaque molécule du médicament.

La technique CATCH fonctionne, toutefois, seulement à la surface des organes et non en profondeur, car les protéines présentes dans les tissus absorbent le cuivre nécessaire à la réaction chimique décrite, l’empêchant de pénétrer dans les couches inférieures. L’évolution de la méthode, appelée vCATCH, a résolu cet obstacle et a permis de suivre le trajet des médicaments dans l’ensemble de l’organisme des souris.

Les tissus à analyser ont été prétraités avec un excès de cuivre pour bloquer les sites de liaison des médicaments avec les cellules, et ont ensuite été soumis à huit lavages répétés aussi bien dans le cuivre que dans les étiquettes fluorescentes. Étant donné que les réactions chimiques à visualiser sont fortement sélectives, cet excès de substances n’a pas créé de bruit de fond.

L’usage d’intelligence artificielle a permis d’identifier automatiquement les images des cellules liées aux médicaments au sein de plusieurs téraoctets de données d’images générées pour chaque souris.

Les scientifiques ont testé la technique vCATCH pour cartographier le lien entre deux médicaments anticancéreux et les cellules des souris. Ainsi ils se sont aperçus que l’un des deux médicaments, utilisé pour le traitement des tumeurs du sang, se liait – de façon inattendue – non seulement à ses cibles dans le sang, mais aussi aux cellules immunitaires dans le foie, dans le tissu cardiaque et dans les vaisseaux sanguins. Cette activité, jusqu’alors inconnue explique certains effets indésirables connus du médicament, qui peut provoquer des battements cardiaques irréguliers et des troubles de la coagulation.

À l’avenir, la technique permettra de comprendre à l’avance, avant les essais cliniques, si un médicament se lie à des tissus hors cible et si cela peut générer potentiels effets indésirables; mais aussi de voir si un médicament contre le cancer agit uniquement sur les cellules malades, en épargnant les cellules saines, ou sur quelles cellules cérébrales agit un antidépresseur.