Syndrome de DiGeorge : symptômes, causes et traitements

È una rara condizione genetica che può coinvolgere cuore, sistema immunitario, paratiroidi e neurosviluppo, con manifestazioni molto diverse da persona a persona. Une diagnosis précoce et une prise en charge multidisciplinaire permettent aujourd’hui d’améliorer le pronostic, l’autonomie et la qualité de vie.

La sindrome di DiGeorge, oggi più correttamente chiamata sindrome da delezione 22q11.2, est une malattia génétique rare présente dès la naissance. Elle peut impliquer différents organes et systèmes, avec des manifestations très variables d’un enfant à l’autre : chez certains seulement des symptômes bénins, chez d’autres des formes plus complexes.

Dans cet article, nous expliquerons les causes de la maladie et nous entrerons plus en détail sur les symptômes, le diagnostic et le traitement.

Qu’est-ce que la sindrome di DiGeorge

La sindrome di DiGeorge est une maladie causée par la perte d’un fragment du chromosome 22, dans une région appelée 22q11.2. Cette perte de matériel génétique peut perturber le bon développement de certaines structures anatomiques pendant la vie embryonnaire, en particulier le cœur, le thymus (glande essentielle à la formation du système immunitaire), les glandes parathyroïdes, les os du visage et le palais, avec les manifestations cliniques qui en découlent.

La maladie est aussi connue sous d’autres noms historiquement utilisés, parmi lesquels :

• sindrome velo-cardio-facciale, décrite par Shprintzen en 1978, en présence d’une cardiopathie, d’un bec palatal et de traits du visage tels que des oreilles petites;
• CATCH22, acronyme signifiant Cardiac, Abnormal facies, Thymic hypo/aplasia, Cleft palate, Hypocalcaemia, avec le chiffre 22 indiquant le chromosome impliqué dans la délétion. 

Cette maladie rare concerne environ 1 enfant sur 2 000 à 4 000 naissances vivantes, et dans la majorité des cas (environ 90 %) la délétion apparaît pour la première fois chez l’enfant et n’est pas présente chez les parents. Dans une faible proportion de cas, en revanche, elle peut être transmise par un parent porteur de l’altération génétique, parfois même avec des symptômes très légers ou non reconnaissables.

Histoire et causes génétiques

La sindrome porte le nom du médecin américain d’origine italienne, Angelo DiGeorge, qui dans les années soixante décrivit le parcours clinique de certains enfants, réunis par une comorbidité avec des cardiopathies congénitales, des anomalies immunitaires, une hypocalcémie et souvent des malformations faciales.

Pendant de nombreuses années, toutefois, on a cru qu’il s’agissait de pathologies distinctes, alors que ce n’est que dans les années 1990 que les techniques génétiques ont permis d’identifier l’origine commune : une microdélétion du chromosome 22, précisément dans la région 22q11.2.

Aujourd’hui, nous savons que cette délétion concerne plusieurs gènes importants au cours du développement embryonnaire, dont l’un des plus étudiés est le gène TBX1, qui joue un rôle clé dans la formation du cœur, des structures du visage, du thymus et des parathyroïdes. La délétion apparaît dans la plupart des cas de manière spontanée, sans transmission familiale préalable. Dans environ 10-15 % des cas, en revanche, elle peut être héritée d’un parent porteur, avec une transmission autosomique dominante, c’est-à-dire que chaque enfant a 50 % de chances d’hériter de la délétion. Les techniques diagnostiques génétiques modernes ont grandement amélioré les possibilités d’obtenir un diagnostic précoce, y compris en période prénatale, et ont permis de mieux comprendre l’étendue et la variabilité des symptômes.

Dans environ 90 % des cas, la délétion est de novo, c’est-à-dire spontanée, lors de la formation des ovocytes ou des spermatozoïdes, à travers un phénomène appelé « recombinaison méiotique non allélique », et la région manquante mesure environ 3 mégabases (la mégabase est l’unité de mesure de l’information génétique contenue dans l’ADN). Souvent, cette mutation est aussi décrite comme une microdélétion du chromosome 22, une anomalie du chromosome 22, ou une mutation du chromosome 22, ou encore un déficit du chromosome 22.

Le défaut génétique interfère surtout avec le développement des cellules de la crête neurale et des troisième et quatrième poches branchiales, structures embryonnaires dont dérivent divers organes, et qui sont donc affectés par un fonctionnement anormal. De plus, d’autres facteurs génétiques et environnementaux entrent en jeu et influencent la manière dont la sindrome se manifeste.

Une des caractéristiques principales de la sindrome di DiGeorge est son extreme variabilité clinique ; deux enfants portant la même délétion peuvent présenter des manifestations très différentes : l’un peut avoir une cardiopathie importante dès la naissance, alors qu’un autre recevra le diagnostic seulement à l’école en raison de difficultés d’apprentissage ou d’infections fréquentes. C’est pourquoi on parle aujourd’hui d’un spectre clinique, plutôt que d’une maladie avec des symptômes identiques pour tous.

Signes et manifestations cliniques

Les signes de la sindrome di DiGeorge peuvent apparaître à différentes périodes de la vie et toucher plusieurs systèmes simultanément. Certains enfants présentent des signes cliniques plus légers, d’autres nécessitent un parcours d’accompagnement plus complexe.

Les anomalies cardiaques et les gros vaisseaux constituent l’une des manifestations les plus fréquentes, nécessitant une correction chirurgicale. Parmi elles, on retrouve en particulier :

• Tétralogie de Fallot. Elle se manifeste par une association de quatre malformations cardiaques, provoquant une cyanose (coloration bleutée de la peau, des lèvres et des ongles due à une faible oxydation du sang), un souffle cardiaque et des épisodes respiratoires;
• Tronc artériel commun. D’un seul vaisseau sort du cœur, au lieu de l’aorte et de l’artère pulmonaire séparées;
• Atresie pulmonaire. La valve qui mène le sang vers les poumons est fermée;
• Défaut du septum interventriculaire (DIV). Présence d’un orifice entre les ventricules;
• Interruption de l’arc aortique (type B). L’aorte se termine avant d’atteindre la partie inférieure du corps.

Ces cardiopathies peuvent être diagnostiquées dès la grossesse ou peu après la naissance, car le nouveau-né peut présenter des signes tels que :

• difficultés respiratoires;
• -fatigue lors des tétées;
• poue de poids;
• coloration bleuâtre de la peau (cyanose).

Dans la sindrome di DiGeorge, le thymus, l’organe où maturent les lymphocytes T, peut être plus petit ou se développer de manière incomplète (hypoplasie). Sans son bon fonctionnement, les cellules clés nécessaires à la défense de l’organisme contre les virus, les champignons et d’autres agents infectieux ne se forment pas correctement.

Les immunodéficiences les plus sévères ne se présentent pas chez tous les naissances atteints; chez certains, on observe plutôt une plus grande prédisposition otites, bronchites, sinusites et infections respiratoires récurrentes. Il est important de savoir que, dans la plupart des cas, le déficit immunitaire moins grave tend à s’améliorer avec la croissance et les traitements appropriés.

Les glandes parathyroïdes, normalement responsables du contrôle du calcium dans le sang par l’hormone parathormone, peuvent être peu développées dans la sindrome di DiGeorge, provoquant une hypocalcémie. Chez le nouveau-né, l’hypocalcémie peut se manifester par :

• irritabilité;
• tremblements;
• rigidité musculaire;
• convulsions;
• difficultés d’alimentation.

Dans d’autres cas, le problème peut apparaître plus tard, par exemple après des infections ou lors de périodes de stress physique. Pour cette raison, chez les enfants porteurs de la délétion 22q11.2, il est important de surveiller le calcium et la parathormone au fil du temps.

Beaucoup d’enfants présentent des altérations du palais ou des difficultés de coordination de la déglutition dès les premières semaines de vie, et il peut y avoir des problèmes tels que des tétées très longues avec des régurgitations fréquentes, un faible gain de poids. Certains enfants présentent une fente palatine évidente, d’autres présentent une insuffisance velopharyngée, qui peut en être une conséquence; dans ce cas, la voix peut être particulièrement nasale et le langage peu clair. Le soutien logopédique et, si nécessaire, la chirurgie du palais peuvent améliorer de manière significative à la fois les troubles nutritionnels et ceux de la communication qui y sont associés.

La sindrome peut également causer des difficultés du neuros développement d’ampleur variable, telles que le retard du langage (au-delà de l’âge préscolaire), le trouble du déficit de l’attention avec hyperactivité (TDAH), la dyscalculie, des difficultés d’orientation visuo-spatiale et une fragilité émotionnelle. Au fil du temps, il a été observé que la sindrome di DiGeorge est associée à une grande variabilité du tableau neuroévolutionnel et neurocognitif, principalement des troubles du spectre autistique et au TDAH déjà mentionné, diagnostiqués pendant l’enfance, ainsi que des troubles de régulation de l’anxiété.

Au cours de la dernière décennie, plusieurs études ont associée à la sindrome d’autres mutations, telles que celles portant sur le gène COMT et le gène DGCR8. La mutation du gène COMT, impliqué dans la formation des neurotransmetteurs, est associée à des troubles d’origine psychiatrique, des troubles de l’humeur et des déficits d’attention, tandis que DGCR8, muté, peut être responsable de déficits immunitaires et de troubles schizophréniques et cognitifs.

Le tournant peut véritablement être une connaissance de plus en plus complète de la sindrome permettant une prise en charge précoce avec un neuropsychiatre infantile, un orthophoniste et un psychologue, qui peuvent aider l’enfant (puis l’adolescent) à valoriser ses capacités, à gérer les difficultés avec les bons outils et à développer une plus grande autonomie.

Les traits faciaux de la sindrome ne sont pas toujours immédiatement reconnaissables, car ils peuvent être légers, et ils comprennent :

• yeux légèrement écartés;
• oreilles implantées bas;
• menton petit;
• pointe du nez plate.

On peut également observer sur le plan clinique :

• troubles de l’audition, débouchant sur des dysfonctionnements de la trompe d’Eustache, otites moyennes récurrentes et susceptibilité accrue aux infections;
• anomalies rénales. Environ 30 à 35 % des enfants nés avec la sindrome di DiGeorge présentent des pathologies rénales et des malformations des voies urinaires (CAKUT), en raison de l’altération du gène CRKL impliqué dans le développement rénal.
• scoliose, présente chez environ 50 % des nouveau-nés porteurs de la délétion 22q11.2 (souvent évidente même avant le diagnostic).
• troubles gastro-intestinaux, notamment reflux gastro-œsophagien, problèmes de motilité intestinale et douleurs abdominales récurrentes.
• fatigue chronique, principalement chez les adultes comme effet de l’accumulation des comorbidités et des répercussions psychophysiques associées.
• maladies auto-immunes. La délétion 22q11.2 prédispose déjà dans l’enfance au développement de ces pathologies (10 fois plus que chez ceux qui naissent sans cette mutation).

La sindrome di DiGeorge à l’âge évolutif

Chez l’enfant, la sindrome di DiGeorge peut influencer de manière différente le développement neuropsychomoteur et, par conséquent, la vie quotidienne. Certains présentent un retard dans les étapes motrices, par exemple marcher plus tard ou montrer des difficultés de coordination. Des retards du langage et des difficultés de communication sont également fréquents, parfois liés à des anomalies du palais ou à une perte auditive, des aspects qui doivent être pris en compte dès le diagnostic afin d’intervenir précocement sur le plan rééducatif.

À l’adolescence et à l’âge adulte, le risque de troubles anxieux, de dépression ou d’autres problématiques psychiatriques est plus élevé que dans la population générale.

L’école représente souvent un défi important pour les enfants et les adolescents atteints de la sindrome di DiGeorge, surtout lorsque les difficultés cognitives ne sont pas immédiatement identifiées. Certains peuvent avoir une intelligence dans la norme mais présenter des fragilités spécifiques, par exemple dans les compétences mathématiques, dans l’organisation ou dans la mémoire. C’est pourquoi une collaboration entre la famille, l’école et les spécialistes est essentielle, afin de construire un parcours éducatif personnalisé et de valoriser les capacités de l’enfant, sans préjugés ni appréhensions.

Diagnostic

Le diagnostic de la sindrome di DiGeorge repose sur l’association entre le cadre clinique et des tests génétiques. Le soupçon peut naître :

• pendant la grossesse, par exemple si l’échographie révèle une cardiopathie congénitale;
• à la naissance, avec la présence d’anomalies du palais, des symptômes d’hypocalcémie, d’hypoplasie thymique, de cardiopathies, de difficulté à déglutir;
• dans les premières années de la vie, comme cause possible (dans un diagnostic différentiel) d’un retard psychomoteur, du langage, du développement neuropsychologique;
• à l’adolescence ou à l’âge adulte (plus rarement, dans certaines formes légères avec une prévalence des symptômes neuropsychiatriques).

Pour confirmer le diagnostic, des examens génétiques spécifiques sont réalisés, tels que :

• FISH (hybridation fluorescente in situ). Test qui identifie la région concernée par la délétion 22q11.2, avec une résolution inférieure à celle d’autres méthodes plus avancées.
• Array-CGH. Test à haute précision qui permet d’obtenir l’ensemble du génome et d’identifier l’étendue de la délétion en plus de la présence d’éventuelles autres mutations chromosomiques non détectées auparavant.
• MLPA (amplification génique dépendante de sondes médiée par ligation multipla). Permet de localiser et d’identifier la délétion avec une méthode très précise, rapide et économique.

Une fois la délétion identifiée, il est important d’évaluer également les éventuelles pathologies associées à la sindrome par des contrôles cardiologiques, immunologiques, endocrinologiques, audiologiques et neuropsychiatriques.

Diagnostic pendant la grossesse

La délétion du chromosome 22 peut être identifiée dès la grossesse, surtout dans les cas de familiarité, lorsque les parents sont porteurs de la délétion, ainsi que la présence de cardiopathies congénitales, vasculaires ou d’hypoplasie thymique, constatées après l’examen échographique.

Le diagnostic prénatal peut être effectué par des examens invasifs tels que la villocentèse et l’amniocentèse. Au cours des dernières années, les tests de dépistage prénatal non invasifs (NIPT) se sont répandus et permettent d’identifier certaines microdélétions chromosomiques à partir d’un simple prélèvement sanguin maternel, mais un résultat positif nécessite toujours une confirmation diagnostique.

Dans les familles où l’un des parents est porteur de la délétion, une diagnostic génétique préimplantatoire (PGT-M) peut être envisagée, ce qui nécessite une évaluation clinique et éthique approfondie afin de prendre la décision en toute sérénité.

Traitement

Il n’existe pas de traitement curatif pour la sindrome di DiGeorge, mais aujourd’hui il est possible de traiter bon nombre de ses comorbidités et d’améliorer de manière significative la qualité de vie des patients. 

Le parcours de soins dépend des symptômes de chaque enfant et peut inclure :

• interventions cardiochirurgicales ;
• un soutien avec un sonde nasogastrique pour les nouveau-nés présentant des difficultés de déglutition; 
• compléments en calcium et en vitamine D ;
• surveillances immunologiques ;
• logopédie ;
• kinésithérapie ;
• soutien neuropsychologique ;
• soutien scolaire personnalisé ;
• des interventions chirurgicales comme l’adénoïdectomie doivent être évaluées avec une prudence particulière chez les enfants présentant une insuffisance velopharyngée, car elles pourraient aggraver les troubles de la voix et de la déglutition.

Les vaccinations sont recommandées, mais chez les enfants présentant une immunodéficience sévère, le calendrier vaccinal doit être évalué avec le spécialiste, en privilégiant les vaccins inactivés qui ne posent pas de problème dans ce cas. En outre, bien que plus rares, il existe des formes de sindrome di DiGeorge complète, caractérisées par une absence totale du thymus, pour lesquelles il est possible un transplant de fragments de tissu thymique, une procédure jugée sûre et efficace sur le long terme.

L’aspect le plus important est sans doute la continuité de la prise en charge dans le temps, en particulier lors des périodes critiques de croissance et de transition vers l’âge adulte. La sindrome di DiGeorge ne concerne pas uniquement les premières années de vie : certaines difficultés peuvent apparaître ou évoluer pendant l’adolescence et l’âge adulte.

Vivre avec la sindrome di DiGeorge

Recevoir un diagnostic de maladie rare peut être très déstabilisant pour une famille, surtout lorsque le tableau clinique est complexe et imprévisible. À côté des soins médicaux, il est fondamental que la famille puisse compter sur des informations claires et précises, un réseau de spécialistes coordonné à qui s’adresser, un soutien psychologique, et une collaboration avec l’école et les services territoriaux ; de nombreux aspects qui se heurtent parfois à la réalité quotidienne.

Le pronostic de la sindrome di DiGeorge est très variable et dépend surtout de la gravité des manifestations cliniques, en particulier des cardiopathies et du déficit immunitaire. Aujourd’hui, grâce aux progrès du diagnostic génétique et des soins multidisciplinaires, de nombreux enfants atteignent l’âge adulte et peuvent développer une bonne autonomie personnelle, scolaire et professionnelle. Le suivi doit toutefois se poursuivre dans le temps, car certaines problématiques peuvent apparaître ou se modifier pendant l’adolescence et l’âge adulte.

Pour les familles, les associations et réseaux dédiés aux maladies rares peuvent être utiles, comme l’AFM-Téléthon, Maladies Rares Info Services et le réseau européen ERN-RITA.

La recherche scientifique continue d’étudier les mécanismes génétiques de la sindrome et des stratégies thérapeutiques de plus en plus ciblées, car chaque enfant, aussi rare soit sa maladie, mérite un diagnostic correct, un traitement adapté et une meilleure qualité de vie.