Silencier l’activité génétique du virus de l’hépatite B semble l’empêcher de se reproduire: l’approche pourrait cibler les formes latentes de l’infection.
Modifier les étiquettes chimiques attachées à l’ADN sans toutefois en modifier la séquence originale: c’est, en résumé, l’objectif de l’édition épigénétique, une évolution de la thérapie génique que l’on peut imaginer comme une sorte d’interrupteur moléculaire, capable d’activer ou de silencer l’expression d’un gène sans modifier le génome de façon permanente.
Or cette technique a été employée pour éteindre l’activité génétique du virus de l’hépatite B, qui peut rester latent dans le noyau des cellules du foie et que les traitements pharmacologiques ne parviennent jamais entièrement à inactiver.
Dans des études précliniques, c’est-à-dire non encore menées sur des patients humains, l’édition épigénétique a été utilisée pour ajouter des groupes chimiques au génome du virus de l’hépatite B dans les cellules infectées, afin de silencer son activité génétique et d’empêcher la production de nouvelles protéines virales.
En substance l’expression des gènes viraux a été éteinte, sans toutefois couper la double hélice d’ADN comme le font les ciseaux moléculaires CRISPR/Cas9, la méthode d’édition du génome récompensée par le Prix Nobel de Chimie en 2020 qui, dans certains cas, peut entraîner des réorganisations chromosomales inexactes.
La thérapie a donné des résultats prometteurs dans des modèles animaux, conduisant à une répression profonde des protéines (antigènes) qui marquent l’activité du virus de l’hépatite B pendant plus de six mois. Les résultats de ce travail, mené par l’entreprise de biotechnologies nChroma Bio de Boston, l’Institut San Raffaele Telethon pour la Thérapie Génique (SR-Tiget) et l’Institut National de Génétique Moléculaire « Romeo et Enrica Invernizzi » de Milan, ont été publiés dans la revue scientifique Nature Biomedical Engineering.
Le réservoir permanent de l’hépatite B
L’hépatite B est une infection qui touche le foie. Elle est causée par le virus HBV, qui se transmet par le sang ou par d’autres fluides corporels infectés (y compris par voie sexuelle) et contre lequel un vaccin largement efficace existe.
Dans 5 à 10 % des patients adultes atteints d’hépatite B, la maladie devient chronique, avec des effets potentiellement très graves, comme une insuffisance hépatique (la perte de fonction du foie), une cirrhose (la cicatrisation progressive du foie) ou un cancer du foie. L’OMS estime que dans le monde, 240 millions de personnes vivent avec une forme chronique d’hépatite B.
Les traitements pharmacologiques actuels réussissent à supprimer l’activité du virus de l’hépatite B mais ne l’éliminent pas: les patients atteints de formes chroniques sont donc obligés d prendre des antiviraux à vie. Le pathogène est en effet capable de s’intégrer dans le génome de l’hôte et de tromper le système immunitaire pour ne pas être attaqué.
Une des façons dont il y parvient est la production de mini-chromosomes libres qui se placent dans le noyau des cellules et fonctionnent comme des archives génomiques du virus, l’aidant à se répliquer à nouveau lorsque les antiviraux cessent d’être utilisés. D’autres fragments du virus de l’hépatite B s’intégrent dans l’ADN des cellules et génèrent des protéines qui altèrent la réponse des cellules immunitaires au pathogène; cette forme d’intégration provoque dans les cellules hépatiques des changements moléculaires susceptibles de favoriser le cancer.
Désactiver tout!
Les chercheurs ont utilisé un éditeur génétique nommé CRMA-1001, capable de désactiver les deux formes persistantes du virus – ses réservoirs permanents et ses intégrations dans l’ADN. La thérapie contient une enzyme utilisée aussi dans la technique CRISPR, le Cas9, toutefois privée de sa capacité de « coupure »; ainsi que des brins d’ARN qui guident l’enzyme vers ses cibles spécifiques sur l’ADN viral. L’éditeur a été administré avec un traitement à dose unique, au sein de nanoparticules lipidiques, d’abord dans des cellules hépatiques humaines, puis chez des souris et des macaques atteints d’hépatite B.
Chez les souris, une seule injection du traitement a réduit à la fois les niveaux d’ADN viral et les protéines indiquant l’activité du virus de l’hépatite B: chez 25 rongeurs sur 60, les deux valeurs sont devenues non détectables pendant plus de six mois. Chez les macaques, l’étude de la sécurité de doses croissantes du médicament a montré des effets indésirables minimes et temporaires.
Pas de médicaments à vie?
L’objectif à long terme est de disposer d’un silenciateur génétique qui éteigne l’effet du virus de l’hépatite B sur les cellules dès une seule administration, obtenant ainsi une cure fonctionnelle durable de l’infection et libérant les patients de la nécessité de prendre des antiviraux à vie.
Les résultats ont donné une « ligne verte » à la poursuite des essais chez l’homme: les tests devraient débuter en janvier à Hong Kong et en Nouvelle-Zélande. Il faudra toutefois déterminer si la thérapie est capable d’éradiquer complètement l’infection virale des cellules et pour combien de temps, et s’il existe réellement des effets indésirables invisibles: l’équivalent des mutations hors cible de CRISPR classique, mais au niveau de l’expression génétique. Et pour cela, il faudra surveiller les participants des études sur le long terme.
